タグ: 03.肺がん

喫煙ががん罹患のリスクを高めることはご存知の事と思います。そのなかでも肺がん罹患のリスクはより高まります。

小細胞がんや扁平上皮がんは、特に喫煙との因果関係が深く、たばこを吸わない人はほとんどならないと言われています。

欧米の研究では、がん全体の30％、肺がんに至っては90％近くが喫煙が原因だといわれています。このことから欧米では1970年代にはじまった官民あげての禁煙活動によって、肺がんによる死亡率が減少しました。

日本でもがん対策推進基本計画で喫煙率の低下を目標としていることもあり、徐々に喫煙率が低下してきました。しかしながら、禁煙の取り組みが欧米に比較して著しく遅かったために、今なお肺がんは増加し続けています。

さらに喫煙者の肺がん死の危険度は、非喫煙者の4倍以上と言われています。1日に吸うたばこの本数×喫煙年数のことを「喫煙指数（ブリンクマン指数）」と言いますが、これが600以上の方は、肺がんの高危険度群とみなされています。また喫煙開始年齢が若かった人ほど肺がんの危険性が増加することも明らかになっています。早くから喫煙をされている方は、禁煙を考えられてはいかがでしょうか？禁煙を実行するのに遅すぎることは無いのです。

肺がんは組織型の違いで小細胞肺がんと非小細胞肺がんに分類されます。非小細胞肺がんが85％ほどで、更に非小細胞肺がんは扁平上皮がん、腺がん、大細胞がんに分けられます。その中でも腺がんは肺がん全体の約60％を占めますが、その腺がんの治療において大変に重要になるのが遺伝子異常の見極めです。

腺がんの20～30％でEGFR遺伝子に異常があり、5％ほどにALK(未分化リンパ腫キナーゼ）の変異が見られます。ALKで染色体の転座が起きるとALK融合遺伝子と呼ばれ、がん細胞を増殖させる元となります。ALKの遺伝子変異は、タバコを吸わない若い人の肺がんに多くみられます。

そのALK融合遺伝子を阻害することでがんの増殖を止め、腫瘍を小さくする分子標的薬としてザーコリが2012年に承認されました。奏効率も6～7割と非常に高く、無増悪生存期間（PFS)もそれまでの倍になりました。

そして2014年7月にはALKの阻害薬としては第二世代とも言われるアレセンサ（アレクチニブ）が承認されました。PFS率も非常に良好なデータが得られており、脳転移に対する効果も長く続くことが明らかになっています。更に、副作用も非常に軽いと言われています。

更に、米国の臨床試験（AF-002JG)では第一世代のザーコリ（クリゾチニブ）に抵抗性の出た47例の患者さんに対しても奏効率54.5％、寛解が1例と高い有効性が認められました。

ALK融合遺伝子陽性の頻度は非小細胞肺がんの2～5％ですが、それに対する特効薬になる可能性があるアレセンサが発売されたことは非常に喜ばしいことではないでしょうか。

肺がんのうち早期の肺門部のがんに対する治療法としてレーザー照射治療があります。

早期肺門部がんで行われるレーザー治療はPDTと言わます。Photodynamic Therapyの略であり、日本語では「光線力学的療法」と言われています。

一般的なレーザー治療は高出力のレーザーで病巣を焼切るというイメージがありますが、肺がんのPDTに使用するレーザーは非常に弱いものを使います。手をかざしても熱さを感じない程度で、レーザーメスの出力の200分の1程度の出力です。

そのような弱いレーザーでどのようにしてがんを治療するのでしょうか？

まずは腫瘍親和性光感受性物質を注射します。この物質はがんに選択的に集中する物質で、光を当てると活性化する性質を持っています。この物質ががんに集中した時にレーザー照射を行い、活性化させるのです。そしてこの物質は、活性化した状態から落ち着いた状態に戻るときに活性酸素を出します。その活性酸素ががんをやっつけるという仕組みなのです。

適用は早期の肺門部（太い気管支のあたり）がんで、大きさは1cm以内、がんの深さが3mm以内のものに有効とされています。

この手術法は開胸手術をするわけではなく、肺を切除するわけではないので、身体への負担は軽い治療法です。

但し、光感受性物質を注射しているため、手術後は日焼けしやすいので、2～3週間は直射日光を避けることになります。

PDTは1986年以降、早期の肺癌だけでなく、胃癌、食道癌、子宮頚癌に対し保険で治療がきるようになっています。

肺がんは早期のうちには症状の出にくいがんです。特に肺野型肺がんは早期のうちには、ほとんど症状が出ません。一方、肺の入り口部分の肺門部に出来る肺がんには症状があります。しかしながらその症状も肺がんに特徴的なものではありません。

肺門型肺がんは早期のうちから咳や痰がでやすく、血痰もしばしばみられます。ただし、咳や痰は肺がんに限らず、ほとんどの呼吸器の病気で最も頻繁にみられる症状で、がん特有の症状とは言えません。

ですので、咳や痰が2週間以上続く場合や、治療しても治らない場合はがんの可能性も考えて、呼吸器科の専門医に診てもらいましょう。特に肺門型肺がんの代表的ながんである扁平上皮がんは、喫煙との関係が濃厚だと言われています。煙草を吸っている人や、今は禁煙していても過去に長く煙草を吸っていた人は、症状の原因を専門医に調べてもらった方が良いと思います。

肺門型肺がんが進行すると、気管支の内壁が狭くなり、ゼーゼー、ヒューヒューと気管支ぜんそくのような症状が出てきます。さらに気管支の先への空気の出入りが悪くなるので、肺の中の空気の量が少なくなって肺がつぶれたような状態になることもあります。このような状態になると、空気の出入りが悪くなって、空気がよどんで浄化できなくなるので、ウィルスや細菌の感染が起こりやすくなります。このような結果起こった肺炎を閉塞性肺炎と言いますが、咳や痰はもちろん、発熱、胸痛なども伴うようになります。

また冒頭で記載したように、肺野型肺がんは早期のうちは症状がほとんどありません。周囲の組織に浸潤したり、転移したりして症状が出ることが多いので、早期発見のためには定期検診が必要と言う事になります。

更に肺がんは転移しやすので、転移先の臓器の症状によって、肺がんが発見されることもあります。しかしそのような状態で発見できたとしても、転移をしたがんは肺がんに限らず、治る確率が低くなってしまいます。

やはり、早期発見をするための定期的な検査と、異状を感じた時の速やかな受診行動が身を守る事に繋がります。

肺がんは表面の細胞膜から、さまざまな受容体が突き出ており、その受容体が受けた刺激により、がん細胞が増殖すると言われています。

そのような受容体のうち、肺がんの20～30％でEGFR（上皮成長因子受容体）をつかさどる遺伝子に変異があると言われています。そのEGFRに作用するように開発された分子標的薬の一つにイレッサがあります。（他の受容体を標的とする分子標的薬もあります。）イレッサは世界に先駆けて日本で承認された薬剤ですが、そのイレッサや少し後に承認されたタルセバという薬剤は第一世代と呼ばれています。それぞれ2002年と2004年に承認されおり、EGFR変異のある肺がん治療に使用されています。

そして今は第二世代、第三世代の研究が行われています。

では、新世代の薬剤は第一世代と何が違うのでしょうか。

第一世代では標的とするEGFRが特定されていますが、第二世代ではすべてのEGFRを対象として抑えると言われています。そしてEGFRに結合したら離れにくいと言う性質を持っています。そのために、第一世代よりも無増悪生存期間が長いと推測されています。

第二世代では日本ではジオトリフという薬剤が2014年5月に発売されています。

EGFR（上皮成長因子受容体）に変異を持つ患者さんのうちの約半分が、エクソン19という遺伝子の部位に欠損を持っていますが、そのエクソン19の欠損を持っている患者さんにジオトリフが良く効くことが臨床試験では明らかになっています。特に日本人の患者さんには高い効果が見られました。

さらに第二世代では変異のあるなしに関わらず、すべてのEGFRに作用していましたが、第三世代では変異のあるEGFRにだけ作用するようになっており、より効果的であると考えられています。第三世代はまだ承認薬はありませんが、いくつかの臨床試験では、副作用が今までよりも軽いのではないかと言う結果が出ているようです。また、用量を上げても副作用が出にくいために今後が有望視されています。

更に、新世代の薬剤には、イレッサなどに耐性を持ってしまったがん細胞への効果も期待されています。

この分野での開発は世界的にも積極的に取り組まれています。一日も早い新薬の承認が期待されるところです。

以前に取り上げたことがありますが、オプジーボ（ニボルマブ）という、悪性黒色腫で承認されている薬剤があります。下記にも記載しましたが第Ⅰ相の臨床試験では非小細胞肺がんにも効果がありました。

この薬剤に関して、2015年の米国臨床腫瘍学会で、2件の第Ⅲ相の非小細胞肺がんに関する臨床試験結果が報告されました。

進行再発の非小細胞肺がんの2次化学療法として、従来から使用されているタキソールとの比較をした海外での臨床試験結果です。

それによれば非扁平上皮がんを対象とした試験でも、扁平上皮がんを対象とした試験でも、オプジーボが全生存期間を優位に延長されることが明らかになりました。両試験ともⅢB期とⅣ期で、既に化学療法を受けたけれども進行してしまった方々を対象にしています。特に扁平上皮がんでオプジーボの優位性が示され、全生存期間だけではなく、奏効率や無増悪生存期間中央値など、すべての評価項目でオプジーボが上回ってました。

また、この臨床結果の生存曲線からは、治癒の可能性さえも感じさせる結果となっているそうです。

日本では比較試験ではない、第Ⅱ相の試験が行われましたが、オプジーボでの治療結果として海外のデータとほぼ同様の結果が得られているそうです。

ただし、オプジーボは非常に高価な薬です。例えば体重60キロの方が悪性黒色腫で使用するとなると、1回の薬価が90万円弱、年間で約1,500万円にもなります。もちろん健康保険適用であれば自己負担はぐっと少なくなりますが、現状で認可されているのは悪性黒色腫に関してのみです。

悪性黒色腫以外のがんに関しても早期の承認が待たれるところです。（2015年12月に切除不能な進行・再発非小細胞肺がんに対する承認がされました。）

タバコを吸っている本人が吸い込む煙を主流煙、タバコの先から立ち上る煙を副流煙と言います。同じタバコから出ている煙ですが、主流煙と副流煙では成分が異なります。その副流煙を吸ってしまうことを、受動喫煙（パッシブ・スモーキング）と言います。

普通に考えれば、直接吸う煙の方が有害物質が多いように思われますが、実はその逆だそうです。その理由は、主流煙と副流煙は温度が違うことと、主流煙はフィルターを通ることもあり、ニコチン、タール、ベンツピレン、一酸化炭素、窒素酸化物、アンモニアなど、有害物質のどれもが副流煙の方が多いと言われています。当然ですが、副流煙は空気中で薄まりますので、そこに居る人が煙のすべてを吸ってしまうわけではありませんが、非常に有害であることは間違いありません。

そのために、受動喫煙をしている方たちは、非喫煙者に比べて肺がん死亡率は1.19倍になると言われています。また、狭心症や心筋梗塞の死亡率も1.25倍になると言われています。

更に、喫煙者の呼気の中にも有害物質が含まれていると言う研究者も居ることを考えると、タバコを吸うと言う事は、自分の身体への自己責任を持つと言う事だけにとどまらず、大切なご家族など周囲に影響を及ぼすと言う事もご理解いただきたいと思います。